前景光明，但最大的風險警示或在20年前就被提出。
  “自去年來，很多投資人聯(lián)系我。但我們現(xiàn)在隨著產(chǎn)品落地加速，想先把市場布局打開，融資想先放放。”某合成生物企業(yè)創(chuàng)始人向E藥經(jīng)理人表達了他的煩惱。
     翻開這家企業(yè)的融資記錄，成立三年，融資5輪，融資總金額近3億元。除了多家投資機構(gòu)的支持外，該企業(yè)還曾在研發(fā)實驗室的搭建，以及GMP生產(chǎn)線組裝上得到所在地政府的支持。
     資本追捧，地方政府助力，這家企業(yè)可視為合成生物領(lǐng)域的一個縮影。
     從2022年至今，微構(gòu)工場、未名拾光、貽如生物、百葵銳、擎科生物、森瑞斯、藍晶微生物等近30家企業(yè)相繼完成融資。甚至有多家企業(yè)在一年中完成2輪，或2輪以上融資。其中，藍晶微生物以8億的融資額刷新了國內(nèi)合成生物領(lǐng)域的記錄。
     中科院、麻省理工博士紛紛入場，公司估值動輒翻倍，在合成生物領(lǐng)域并非傳說。但如同硬幣有兩面，在對合成生物熱情擁抱的同時，一些醫(yī)藥從業(yè)者刻意和合成生物這一概念保持距離。
  “合成生物只是一個技術(shù)?！币晃簧罡t(yī)藥領(lǐng)域20多年的從業(yè)人員表示，“如果藥企標榜自己是合成生物企業(yè)，那么他在和醫(yī)院對接時會不會很尷尬呢？”
     一位專注醫(yī)藥賽道的投資人透露，他認識的不少制藥公司，尤其是AI制藥領(lǐng)域的企業(yè)，“哪怕在藥物研發(fā)過程中使用了合成生物技術(shù)，但企業(yè)官網(wǎng)上仍然將自己定位為AI制藥公司，而非合成生物公司?！?br />      一面擁躉，一面刻意保持距離。這種“怪”現(xiàn)象在波詭云譎的商業(yè)世界中并不多見。近兩年火起來的合成生物到底是什么？在醫(yī)藥領(lǐng)域有哪些具體應(yīng)用，以及未來發(fā)展趨勢什么？

01合成生物為什么能火起來？

  “合成生物學(xué)”這一名詞自1911年由法國生物學(xué)家勒迪克（S. Leduc）在“Lancet”雜志上首次提出，至今已有100多年歷史。
      1953年，沃森和克里克提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。1970年，限制性內(nèi)切酶、逆轉(zhuǎn)錄酶，和已鑒定成功的DNA聚合酶和DNA連接酶等，使體外DNA操作成為可能。1972年，第一個重組DNA產(chǎn)生。1980年后，DNA測序的進一步完善、高通量測序（第二代測序技術(shù)）的發(fā)明等，為合成生物學(xué)提供了重要素材。
      在2011年、2012年時，Emmanuelle charpentier和Jennifer a. doudna發(fā)現(xiàn)用CRISPR基因剪刀可以改變動物、植物和微生物的 DNA。在對“剪刀”進行重新編程后，可識別來自病毒的 DNA，并在基因鏈預(yù)定的位置剪掉目標DNA，插入準確片段，可提升基因編輯、基因工程的效率。
     2020年10月7日，兩人憑借被稱為基因魔剪的“開發(fā)基因組編輯方法”獲得諾貝爾化學(xué)獎。這一發(fā)現(xiàn)不僅為植物育種帶來機遇，還為醫(yī)學(xué)治療方法帶來突破性進展。同時，將合成生物這一賽道帶到市場聚光燈下。
     目前合成生物學(xué)尚無公認的定義。但就業(yè)內(nèi)目前達成的共識來看，它是匯集生物學(xué)、基因組學(xué)、工程學(xué)和信息學(xué)等多種學(xué)科的交叉學(xué)科，通過設(shè)計、改造、重建生物分子、生物元件等，進行具有生命活性的生物元件、系統(tǒng)以及人造細胞或生物體的構(gòu)建。
    “我們可能面對一個上世紀的瀛海威，合成生物的高速公路由此開啟?！庇袑＜冶硎?。早已存在的“合成生物”，為何在最近兩三年才備受追捧？
   “國家政策和投入支持力度是合成生物發(fā)展的最大助力。”某從業(yè)人士說到。
     一個鮮明的例證，不管是從企業(yè)數(shù)量，還是市場份額來看，美國和中國是合成生物企業(yè)的兩大聚集地。
     據(jù)Golden數(shù)據(jù)庫顯示，在全球600余家合成生物學(xué)企業(yè)中，有415家來自美國。在市場份額上，2021年美國合成生物學(xué)市場份額近40%。從資本市場看，全球合成生物學(xué)上市公司共18家，登陸美股的有13家，中國資本市場4家，多倫多證券交易所1家。
     美國對合成生物的政策支持力度及資金投入度較大。美國國防部將合成生物作為未來“重點關(guān)注的六大顛覆性基礎(chǔ)研究領(lǐng)域”。2022年9月，美國總統(tǒng)簽署的《國家生物技術(shù)和生物制造計劃》其意圖在于繼續(xù)重振合成生物學(xué)制造業(yè)，維持其在合成生物學(xué)的領(lǐng)先優(yōu)勢。據(jù)CSIRO數(shù)據(jù)，從2005年至2015年，美國在合成生物學(xué)領(lǐng)域的公共投資規(guī)模達到14億美元。
     再看中國?！笆濉逼陂g，國家科技部啟動了合成生物學(xué)研究項目?！丁笆濉鄙锛夹g(shù)創(chuàng)新專項規(guī)劃》中將合成生物技術(shù)列為“構(gòu)建具有國際競爭力的現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系”和“發(fā)展引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)變革的顛覆性技術(shù)”之一?！丁笆奈濉鄙锝?jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》中，合成生物被列為科技前沿攻關(guān)方向。
     地方政府也在布局。以深圳為例，從2019年起至今，全國有50%以上的新成立合成生物公司在深圳落戶。在深圳20+8的產(chǎn)業(yè)方向中，合成生物是八大未來產(chǎn)業(yè)方向之一。由于起步早，深圳在合成生物領(lǐng)域已構(gòu)建了基礎(chǔ)研究、技術(shù)攻關(guān)、成果產(chǎn)業(yè)化、科技金融和人才支撐的全過程創(chuàng)新生態(tài)鏈模式。
   “我們國家對合成生物學(xué)的支持力度還是相當大的?！敝锌圃何⑸锼⑸锷砼c代謝工程重點實驗室主任陶勇在經(jīng)緯創(chuàng)投舉辦的科創(chuàng)匯上表示，很多國家級的合成生物學(xué)重點專項和綠色生物制造重點專項，都是在支持合成生物領(lǐng)域的發(fā)展。同時，相關(guān)法律法規(guī)也在逐步健全，“有些菌種已經(jīng)在安全性方面獲批，會有越來越多的產(chǎn)品上市，這是大趨勢，方向不會有問題。政府的持續(xù)支持和法規(guī)的完善會使合成生物學(xué)的發(fā)展進入快速通道。”
     在陶勇看來，除了政策支持，合成生物在近年火爆起來的原因，還和Amyris、Zymergen等公司將生命科學(xué)與工程學(xué)相結(jié)合開發(fā)了全新的方法和理念有關(guān)系，比如，在生產(chǎn)菌株的開發(fā)時，引入了工程學(xué)理念后，在設(shè)計時就考慮了代謝網(wǎng)絡(luò)的全局，經(jīng)過構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)-再設(shè)計的循環(huán)，研發(fā)效率的提升結(jié)合研發(fā)成本的降低大大促進了合成生物學(xué)的發(fā)展。
      這一觀點和經(jīng)緯創(chuàng)投合伙人喻志云的觀點相一致，“合成生物在近兩年爆火，和過去多年代謝工程的積累，以及自動化、算力的不斷提升有密不可分的關(guān)系。這一領(lǐng)域從學(xué)術(shù)到商業(yè)化落地到了發(fā)展臨界點。”

02合成生物在醫(yī)療健康領(lǐng)域帶來的變革

     目前合成生物技術(shù)應(yīng)用在醫(yī)藥、化學(xué)品、生物材料、生物能源、農(nóng)業(yè)、食品等多個領(lǐng)域。其中，對醫(yī)藥領(lǐng)域可探索的空間最為寬廣。
     截至2022年11月10日，全球共有18家合成生物領(lǐng)域的上市公司，17家屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，1家為傳統(tǒng)行業(yè)。在中國合成生物企業(yè)的應(yīng)用領(lǐng)域上，目前應(yīng)用合成生物技術(shù)的醫(yī)療類企業(yè)有105家，傳統(tǒng)行業(yè)和先進制造分別為12家和1家。
     在醫(yī)療健康細分領(lǐng)域的應(yīng)用上，目前合成生物學(xué)在細胞免疫療法、益生菌、RNA藥物、天然化合物合成和酶催化藥物合成等眾多細分領(lǐng)域均有涉及。
     據(jù)東興證券報告，合成生物技術(shù)的應(yīng)用，使酶催化在手性藥物開發(fā)中顯優(yōu)勢；定向設(shè)計與進化加速了催化酶的研發(fā)。
     近年來上市的小分子新藥，化學(xué)合成的收率和成本成為突出。但通過計算機的輔助設(shè)計，DNA合成基因等工具組合，用于催化反應(yīng)的工具酶得以快速研發(fā)制備。比如西他列汀的合成方法創(chuàng)新性使用了生物轉(zhuǎn)氨酶反應(yīng)，對比使用貴金屬催化劑的化學(xué)反應(yīng)，不僅轉(zhuǎn)化率大幅提高，反應(yīng)時間和能耗均大幅縮減。
在拓寬生物轉(zhuǎn)化的應(yīng)用前景上，東興證券以輝瑞新冠口服藥物PAXLOVID的有效成分之一Nirmatrelvir為例進行了說明。Nirmatrelvir 擁有多個手性中心，在其合成專利路徑中，原料中間體制備成本相對較高，目前PAXLOVID已獲得專利池組織授權(quán)，開發(fā)可以低成本上次關(guān)鍵中間體的催化酶成為研發(fā)的熱點。


     此外，合成生物學(xué)在治療代謝疾病上發(fā)揮著重要作用。美國Synlogic公司研發(fā)出用以治療苯丙酮尿癥 (PKU) 藥物SYNB1618和SYNB1934，其開發(fā)原理為用合成生物學(xué)改造益生菌，在大腸桿菌中插入編碼苯丙氨酸氨裂解酶（PAL）和遺傳回路的基因。
     編號為NTLA-2001的療法是全球首個體內(nèi)CRISPR基因編輯療法的臨床試驗，原理為Car-T療法以“基因魔剪”的方式改造細胞，在免疫細胞上增加嵌合抗原結(jié)構(gòu)，以增強與腫瘤細胞表面的特異性抗原結(jié)合和T細胞激活能力。
    此外，在疫苗研發(fā)過程中，合成生物在優(yōu)化減活疫苗，比如CodaVax-H1N、CodaVax-RSV等，制造DNA和RNA疫苗、實現(xiàn)實時高效、高敏感性、高特異性的非侵入式檢測時，均起到重要作用。
     綜上，如果說合成生物學(xué)技術(shù)的本質(zhì)是科技革命帶來生產(chǎn)方式變革，那么從目前應(yīng)用來看，變革出現(xiàn)的層面主要體現(xiàn)在：改變傳統(tǒng)研發(fā)手段，增加效率；突破原有技術(shù)瓶頸，克服不可成藥；出現(xiàn)新的基于合成生物技術(shù)的新業(yè)態(tài)。

03藥企的商業(yè)化落地大考

     隨著在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用落地，合成生物學(xué)逐步成為投資熱點。據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，2021年，合成生物學(xué)初創(chuàng)公司共融資近200億美元。
     在國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)中，比較有代表性的博雅基因，融資4億，投資方中有禮來亞洲、紅杉中國、IDG等；恩和生物，融資1億，紅杉、經(jīng)緯創(chuàng)投是其股東；在迪贏生物的投資人隊伍中，有字節(jié)跳動，博裕資產(chǎn)等；微構(gòu)工場融資2.5億，獲得紅杉、國中資本等加注。
      資本的布局考量，以及投資邏輯是什么？以經(jīng)緯創(chuàng)投在合成生物領(lǐng)域的布局為例，或許可見一級市場對這一領(lǐng)域的視角。
     經(jīng)緯創(chuàng)投投醫(yī)藥領(lǐng)域多年，合成生物是經(jīng)緯在創(chuàng)新藥投資節(jié)點上的延伸。截至2022年3月，經(jīng)緯創(chuàng)投在生物制造、長鏈DNA合成、細胞基因電路等上游基礎(chǔ)設(shè)施和下游應(yīng)用的各個細分賽道均有系統(tǒng)性布局。
     在生物制藥領(lǐng)域，經(jīng)緯創(chuàng)投投資的代表性企業(yè)有呈源和華昊中天。呈源生物是長鏈DNA合成+個性化細胞治療。Senti Bio為基因電路的細胞治療。華昊中天用細菌發(fā)酵生產(chǎn)新型的手性化療藥。
  “合成生物學(xué)叫工程化生物學(xué)更貼切?！庇髦驹品Q，工程化的改造，就是讓它做人們想讓它做的事情。同時，工程化意味著可定量衡量，無論是改造微生物體來生產(chǎn)大宗原料，還是識別并殺掉腫瘤細胞或病毒，都是工程化改造應(yīng)用。
     在合成生物學(xué)制藥領(lǐng)域，除了新藥研發(fā)需要考慮效果的差異化、臨床需求、選適應(yīng)癥等諸多考量因素。企業(yè)的技術(shù)與商業(yè)化要并重，是投資機構(gòu)在選擇標的時看重的一個重要因素。
  “從0到1，從1到100，都非常重要?！痹诮?jīng)緯創(chuàng)投看來，就合成生物學(xué)的未來商業(yè)化前景看，公司距離商業(yè)化的路徑、技術(shù)厚度，以及技術(shù)轉(zhuǎn)化拐點都很關(guān)鍵。“合成生物學(xué)其實特別接地氣。除技術(shù)平臺之外，歸根到底是要做出有明確商業(yè)化場景和需求，且成本低的產(chǎn)品，而不是純粹實驗室級的東西?！?br />       這意味著，對于大多數(shù)合成生物企業(yè)來說，商業(yè)化落地將是一場大考。如果不賺錢，不但很難進入投資機構(gòu)的篩選范圍，還會消失在市場大潮中。

04合成生物企業(yè)面臨的問題及挑戰(zhàn)

     選品和規(guī)?；a(chǎn)，是擺在所有合成生物企業(yè)的主要問題。
     陶勇表示，一定從需求出發(fā)，先調(diào)研好市場對什么產(chǎn)品有需求，再回來設(shè)計，這樣成功的可能性會大很多。結(jié)合國外合成生物企業(yè)經(jīng)驗，他認為，選品失敗的原因主要為，對市場的判斷不準，以及在國內(nèi)選擇輪技術(shù)壁壘不高的品類?！白鰟e人做不出來或者做得差的品類，這樣才能在市場上立足。”
     清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心主任陳國強認為，選品思路就是兩種，一種是選單品價格高，目前市場規(guī)模小一些的；另一種是選單品價格低，但是市場規(guī)模非常大，需求很高的。用新的技術(shù)突破，去替代或是與傳統(tǒng)化工方法更高效地結(jié)合。
     在規(guī)?；a(chǎn)上，陶勇觀察到，一套簡單的模型解決不了工藝放大的問題，但AI技術(shù)可以在該領(lǐng)域有較大的應(yīng)用，當AI遇到無法解決的問題時，就會去從海量的數(shù)據(jù)里尋找規(guī)律，這或許可以幫助解決工藝放大的問題。但前提是要有足夠的數(shù)據(jù)量，去支持AI尋找最佳邏輯，也就是前面要建很多菌株，去收集足夠多的行為數(shù)據(jù)。
     據(jù)Reportlinker發(fā)布的《2022年合成生物學(xué)全球市場報告》顯示，合成生物學(xué)全球市場規(guī)模在2021年底已超過百億美元。麥肯錫預(yù)測合成生物學(xué)在未來10-20年將帶來每年高達3萬億美元規(guī)模的經(jīng)濟效益。
     前景一片光明之時，風險也同樣存在。
   “領(lǐng)域發(fā)展需要時間?！倍辔槐徊稍L對象表達了一致的看法。目前合成生物學(xué)技術(shù)仍在發(fā)展過程中，在技術(shù)進展、新產(chǎn)品工藝放大落地的不確定性，企業(yè)開發(fā)的菌種和工藝被侵權(quán)的風險，以及政策監(jiān)管等方面，存在諸多不確定性。除此之外，這一賽道面臨人才匱乏的現(xiàn)象。
     最大的風險提示，或在20年前就被提出，
     2002年，紐約大學(xué)的病毒學(xué)家?？ǖ隆ぞS默爾宣布制造出了人工合成的脊髓灰質(zhì)炎病毒。同時，他向人們發(fā)出警告，或存在生物恐怖主義分子制造出即便人們擁有藥物也無法消滅的病毒。